Cardiovascular disesae/CVD

Penyakit kardiovaskular (Cardiovascular disesae/CVD) merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas, terutama di negara-negara Barat baru kemudian stroke. Tapi, gejala ini juga mulai nampak di negara-negara berkembang. Mayoritas penyakit kardiovaskular dan stroke terjadi karena komplikasi atherosklerosis. Selama lebih dari 150 tahun, berbagai usaha dilakukan untuk menjelaskan kejadian kompleks di balik terjadinya aterosklerosis. Dan, salah satu hipotesis cukup kuat adalah terjadinya oksidasi yang ikut andil dalam proses aterosklerosis.

Data epidemiologi menunjukkan dengan jelas bahwa pada sebagian populasi masyarakat terdapat fenomena peningkatan kadar lipid, yang dikaitkan dengan peningkatan penyakit kardiovaskular dan mortalitas (kematian). Kebanyakan negara maju berhasil menurunkan resiko kardiovaskular melalui promosi kesehatan sehingga terjadi perubahan gaya hidup. Di Indonesia sendiri belum ada data mengenai hal ini.

Pengaturan diet makanan saja sebenarnya sangat bermanfaat untuk menurunkan resiko penyakit kardiovaskuler. Namun, pada sebagian orang diperlukan strategi farmakologis menggunakan obat untuk dapat mencapai kadar kolesterol yang ditargetkan. Pada pasien yang secara genetik cenderung mempunyai kadar kolesterol tinggi bahkandiperlukan pengobatan yang lebih agresif. Terdapat beberapa obat pilihan untuk menurunkan kadar lipid/kolesterol. Pemilihan obat yang tepat tergantung pada faktor/mekanisme yang menyebabkan abnormalitas lipid/kolesterol tersebut.

 Mengenal kolesterol

 Kolesterol merupakan substansi lemak, yang secara normal dibentuk di dalam tubuh. Kolesterol dibentuk di hati dari lemak makanan. Kolesterol memainkan banyak peran penting dalam fungsi sel tubuh (antara lain produksi hormon).

Kolesterol darah dapat dibagi menjadi 2 bagian utama: kolesterol LDL (Low Density Lipoprotein) yang dikenal sebagai kolesterol jahat dan kolesterol HDL (High Density Lipoprotein) yang dikenal sebagai kolesterol baik. LDL membawa kolesterol dari hati ke sel, dan HDL berperan membawa kolesterol dari sel ke hati.

Kadar kolesterol LDL yang tinggi akan memicu penimbunan kolesterol di sel, yang menyebabkan munculnya atherosclerosis (pengerasan dinding pembuluh darah arteri) dan penimbunan plak di dinding pembuluh darah. Hal ini dihubungkan dengan penngkatan risiko penyakit akibat gangguan pembuluh darah (misalnya: penyakit jantung koroner, stroke, gangguan pembuluh darah tepi).

Kadar kolesterol darah yang tinggi dapat disebabkan oleh berbagai faktor. Faktor-faktor penyebab kadar kolesterol yang tinggi adalah genetic, diet tinggi lemak, kelebihan berat badan, kurangnya aktivitas fisik, dan merokok. Merokok meningkatkan kadar kolesterol LDL dan menurunkan kadar kolesterol HDL. Kadar kolesterol LDL yang tinggi dapat pula disebabkan oleh konsumsi alkohol atau obat-obatan (misalnya: steroid atau pil kontrasepsi).

Uma Singh dan Ishwarlal Jialal dari Laboratory for Atherosclerosis and Metabolic Research, UC Davis Medical Center, Sacramento, Amerika Serikat,memaparkan tentang stress oksidatif dan kaitannya dengan aterosklerosis melalui makalah yang dipublikasikan tahun lalu. Bila bicara aterosklerosis, maka peran “si antagonis” LDL pasti akan muncul. Studi klinis dan epidemiologi menunjukkan bahwa peningkatan kadar LDL akan memicu terjadinya aterosklerosis lebih dini. Tapi fakta berdasarkan hipotesis modifikasi oksidatif, mengatakan bahwa LDL dalam bentuk aslinya sebenarnya tidak bersifat aterogenik. Kenapa LDL menjadi berbahaya? Alasan paling masuk akal dan bisa dijelaskan secara biologis adalah perubahan bentuk LDL karena proses oksidasi.

LDL bisa teroksidasi dan termodifikasi karena perubahan sel-sel utama pada dinding arteri. Di tahap sangat dini, oksidasi ringan LDL akan menghasilkan bentuk yang disebut minimally modified LDL (MM-LDL) pada sub-endotelial. MM-LDL ini sangat berbeda dari segi komposisi dibandingkan LDL yang sudah teroksidasi dengan kuat. Kolesterol masih menjadi sterol predominan, apoB dari MM-LDL masih berikatan dengan reseptor LDL (LDL-R), dan inkubasi makrofag dengan MM-LDL tidak menghasilkan bentuk sel bergelembung (foam-cell). Meski demikian, proporsi rantai lemak tak jenuh dari ester kolesteril dan fosfolipid di MM-LDL secara signifikan telah teroksidasi menjadi hidroperoksida, isoprostan, dan aldehid rantai pendek yang memiliki efek biologi cukup poten.

Oksidasi LDL yang ekstensif (Ox-LDL) tidak dikenali oleh reseptor LDL tapi sangat disukai oleh reseptor di makrofag dan memicu akumulasi ester kolesterol yang cukup besar dan terbentuk sel bergelembung (foam-cell). Singkat cerita, oksidasi LDL memiliki beberapa efek biologi yang merugikan di antaranya pro-inflamasi, menyebabkan penghambatan sintesa oksida nitrit di endotel (eNOS), memicu vasokonstriksi dan adesi, menstimulasi sitokin seperti interleukin-1 (IL-1), dan peningkatan agregasi platelet.

Oksidasi LDL akan melahirkan produk seperti sitoktoksik dan bisa memicu apoptosis. Oksidasi LDL juga bisa membalikkan efek koagulasi dengan menstimulasi jaringan faktor dan sintesis plasminogen activator inhibitor-1. Properti aterogenik lain dari oksidasi LDL adalah imunogensiti dan kemampuannya memicu retensi makrofag pada dinding arteri dengan menghambat motilitas makrofag. Sebagai tambahan, LDL teroksidasi akan menstimulasi proliferasi SMC vascular. Sehingga, penebalan intima (lapisan pembuluh darah yang paling dalam) akan mengurangi lumen pembuluh darah dan ke depan akan berpotensi menyebabkan hipertensi dan aterosklerosis.

Hubungan antara kolesterol dan stroke tergambarkan pula dalam berbagai penelitian terapi kolesterol. Keberhasilan terapi penurunan kadar kolesterol darah akan menurunkan risiko stroke dan penyakit jantung sebesar 60%. Penurunan kadar koleserol darah akan menghambat proses atherosclerosis (pengerasan diniding pembuluh darah arteri).

Perkembangan atherosclerosis dapat dihambat pada sebagian besar pasien yang menjalani terapi selama 2 tahun. Kadar kolesterol darah yang tidak terkendali akan meningkatkan risiko stroke. Pasien berusia 40 tahun-an yang memiliki kadar kolesterol LDL tinggi akan memiliki risiko sebesar 52% untuk mengalami serangan jantung dan stroke pada usia diatas 50 tahun (Lang, 2005).

Kadar kolesterol darah yang tinggi tidak memberikan gejala yang spesifik. Hal ini menyebabkan kadar kolesterol darah yang tinggi juga dijuluki sebagai the silent killer. Pasien datang berobat ketika telah muncul komplikasi pembuluh darah. Proses atherosclerosis tetap berjalan tanpa ada keluhan pasien.

Pengendalian kadar kolesterol menuju angka yang normal akan sangat bermanfaat untuk menurunkan risiko stroke dan penyakit jantung. Target penurunan kadar kolesterol adalah sebagai berikut: (1) kadar kolesterol darah total dibawah 200 mg/dl, (2) kadar kolesterol darah LDL dibawah 130 mg/dl (pada individu tanpa riwayat penyakit jantung koroner), atau dibawah 100 mg/dl (bila pernah terkena penyakit jantung, merokok, menderita hipertensi, diabetes). (3) kadar kolesterol HDL diatas 35 mg/dl, dan (4) kadar trigliserida dibawah 250 mg/dl.

Pengendalian kadar kolesterol darah sesuai target dicapai dengan perubahan pola hidup dan terapi obat. Perubahan pola hidup yang dianjurkan meliputi penurunan berat badan, banyak makan serat, konsumsi buah dan sayuran, berhenti merokok, olah raga, dan pembatasan konsumsi lemak berlebih. Bila target penurunan kolesterol darah belum juga tercapai, pasien dapat berkonsultasi ke dokter untuk memperoleh teapi obat. Terapi obat yang direkomendasikan untuk menurunkan kadar kolesterol darah adalah statin. Obat ini memiliki banyak golongan (misalnya: Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerevastatin, Fluvastatin), dan sebagian besar telah tersedia di Indonesia.

Penyakit Degeneratif

Masalah kesehatan yang paling ditakuti dewasa ini adalah penyakit degenerative, yaitu penyakit yang timbul seiring dengan bertambahnya usia. Penyakit degenerative yang paling ditakuti adalah penyakit jantung koroner dan stroke iskemik, dua penyakit yang angka kejadiannya makin meningkat akhir-akhir ini.

Sindroma koroner akut (SKA) merupakan sekumpulan gejala klinis penyakit jantung koroner (PJK) yang timbul akibat adanya gangguan suplai darahoksigen ke otot jantung. SKA terdiri dari infark miokard akut dan angina pectoris tidak stabil. Sedangkan stroke iskemik merupakan suatu keadaan dimana suplai darah keotak terganggu, karena sumbatan plaque pada pembuluh darah arteri di otak.

SKA dan Stroke Iskemik muncul karena terhambatnya aliran darah yang menuju jantung dan otak, akibat adanya sumbatan plak aterosklerosis dipembuluh darah arteri jantung dan otak. Plak aretri sklerotik terbentuk karena adanya penumpukkan lemak, karbohidrat kompleks, sel-sel darah, jaringan ikat, dan adanya deposit kalsium pada dinding pembuluh darah. Jadi, bias dikatakan bahwa penyebab utama SKA dan stroke iskemik adalah adanya sumbatan berupa plak di pembuluh darah arteri. Pemahaman dan pengetahuan yang lebih tentang penyakit ini dapat dilakukan lebih jauh untuk pencegahan dan pengobatan kdua penyakit ini.

Penyebab Aterosklerotik

Aterosklerotik dipicu oleh adanya factor resiko internal dan eksternal dalam diri seseorang. Yang termasuk kedalam kelompok factor internal seperti factor keturunan, umur, jenis kelamin, serta etnisras; yang tidak dapat dikontrol. Faktor ini menyumbang sekitar 20% untuk terjadinya suatu proses aterosklerotik.

Faktor esternal menyumbnag sekitar 80% untuk terjadiya suatu proses aterosklerotik. Diantaranya adalah :

-          Tekanan darah tinggi

Hipertensi mempercepat pengerasan dinding pembuluh darah arteri, mengakibatkan penghancuran lemak pada sel otot polos, sehingga mempercepat terjadinya proses aterosklerosis.

-          Merokok

Peranan rokok pada proses aterosklerosis adalah dengan meningkatkan kecenderungan sel-sel darah untuk menggumpal, menurunkan jumlah atau kemampuan HDLkolesterol baik dalam menyingkirkan kolesterol LDL dan meningkatkan oksidasi lemak

-          Alkohol

Alkohol yang berlebihan dalam tubuh akan dipersepsi sebagai racum dan karenanya hati akan memfokuskan kerjanya untuk menyingkirkan racun (alcohol) tersebut. Akibatnya zat lain seperti karbohidrat dan lemak harus menunggu giliran untuk diproses sampai kadar alcohol normal. Jadi, sekalipun makan normal, tubuh merasa seolah-olah kelebihan makanan karena tidak dimetabolisme.

-          Kurang Aktivitas fisik

Hidup secara aktif dapat membantu tubuh mengkontrol berat badan serta mengurangi resiko serangan jantung, karena pembakaran lemak.

-          Kencing Manis (Diabetes Mellitus)

Diabetes menyebabkan kadar lemak meningkat akibat konversi lemak tubuh yang terganggu. Hiperglikemia dapat menurunkan sintesis prostasiklin yang berfungsi melebarkan saluran arteri, meningkatkan pembentukan trombosis

-          Obesitas

Obesitas membuat seseorang cenderung untuk mengidap hipertensi, meningkatkan resiko diabetes, dan meningkatkan radikal bebas

-          Kolesterol

Seperti yang telah dibahas sebelumnya, semakin tinggi kadar kolesterol darah, semakin besar kemungkinan plaque kolesterol tertimbun pada dinding pembuluh darah. Kolesterol merupakan satu factor resiko yang sangat besar peranannya pada penyakit jantung. Secara garis besar dapat dikatakan bahwa setiap peningkatan kadar kolesterol 1%, berarti meningkatkan resiko penyakit jantung sebesar 2%

-          Kopi

Kafein dalam kopi dapat menyebabkan hipertensi, meningkatkan kadar kolesterol total, dan LDL

-          Stress

Dapat meningkatkan hormone kewaspadaan seperti kortisol, epinerin, dan adrenalin yang berefek pada peningkatan tekanan darah dan denyut jantung. Stress juga cenderung mendorong sesorang untuk melakukan tindakan yang merugikan diri sendiri, seperti banyak minum  alcohol, merokok, serta makan atau ngemil berlebihan yang membuat obesitas. Secara biologis stress membuat hati memproduksi lebih banyak radikal bebas

-          - Radikal Bebas

Kumpulan akumulasi radikal bebas atau oksidan ini secara terus menerus dan bertubi-tubi menyerang serta merusak sel-sel tubuh, menyebabkan lemak membusuk, protein tidak berfungsi, membrane hancur, serta sel-sel tubuh termasuk sel-sel jantung dan sel-sel otak tidak dapat berungsi dengan baik, serta merusak sel-sel imunitas (sel darah putihleukosit), yang akhirnya menyerah lalu mati. Terakumulasinya sampah oksidan sepanjang hidup inilah yang menyebabkan percepatan proses pnyakit degenerate seperti kanker, aterosklerosis, disfungsi system saraf dan otak (stroke), rematik dan penyakit jantung.

Waktu Terjadinya Plaque Aterosklerotik

SKA dan stroke iskemik berawal dari adanya factor resiko terhadap kedua penyakit ini yang kemudian berkembang secara progresif dan menahun sampai akhirnya terbentuklah plaque aterosklerotik. Pembentukan plaque itu sendiri sebenarnya telah berlangsung sejak usia dini, yang akan terus meneru s berlangsung dan membesar, baik karena factor gaya hidup yang tidak sehat maupun adanya factor resiko lain. Oleh karena itu orang yang mempunyai actor resiko SKA dan stroke iskemik perlu mewaspadainya sedini mungkin dengan memeriksakan diri dan menjalankan upaya preventif promote, misalnya menghindari merokok, membiasakan diri makan makanan sehat rendah lemak dan rendah garam, mengendalikan tekanan darah, mencegah kegemukan, menurunkan kadar kolesterol darah, mengatasi stress dengan baik, berolahraga secara teratur, dan pasien diabetes hendaknya megendalikan kadar gula darahnya.

Secara kronologis, perkembangan dari plak aterosklerosis adalah sebagai berikut :

-          Usia <20 tahun

Plaque mulai menempel dilapisan dinding pembuluh darah (pada tahap ini belum ada keluhan)

-          Usia 20-30 tahun

Adanya bercak perlemakan didinding pembuluh darah (juga belum ada keluhan)

-          Usia 30-40 tahun

Tonjolan plak mulai tampak (umumnya juga belum ada keluhan)

-          Bila plak bertambah besar dan penyumbatan telah mencapai 70%, maka sudah mulai ada gejala-gejala dan pasien dapat mengalami serangan jantung atau stroke iskemik.

Semakin dini timbulnya factor resiko atau semakin beratnya factor resiko yang sudah ada, akan semakin mempercepat pembesaran plaque pada usia yang lebih muda. Penyumbatan ringan biasanya tidak menimbulkan gejalamasalah yang berarti karena darah yang kaya oksigen masih dapat lewat. Tetapi, apabila timbunan plak sudah mencapai 70% atau lebih, maka akan mulai timbul gejala-gejala. Walaupun pembentukan plak terjadi secara kronis, tetapi manifestasi klinisnya biasanya terjadi secara mendadak sebagai akibat lepasnya plaque secara tiba-tiba yang kemudian menyumbat aliran darah otak dan jantung.

Proses Aterosklerosis

Proses aterosklerotik (pembentukan plakkerak), dimulai dengan adaya luka pada sel endotel (lapisan dalam pembuluh darah) yang bersentuhan langsung dengan zat-zat dalam darah. Permukaan sel endotel yang semula licin menjadi kasar, sehingga zat-zat didalam darah menempel dan masuk kelapisan dinding arteri. Terbukanya jaringan kolagen subendotel akan menginduksi penempelan platelet pada luka endotel, lalu mensekresi beberapa substansi yang menyebabkan perlengketan. Platelet akan menarik sel-sel darah lalu menembus endothelial dan masuk keruang subendotelial. Disini monosit berubah menjadi bentuk makrofag yang memainkan peranan kunci pada proses aterosklerosis. Diimana makrofag akan memakan tumpukan kolesterol LDL yang teroksidasi menjadi sel busa (foam cell). Akibatnya terjadi gangguan keseimbangan kolesterol dimakrofag, karena kolesterol yang masuk kesel lebih banyak ketimbang kolesterol yang dikeluarkan.

Figure 1 Gambar potongan melintang arteri dalam perkembangan atheroma, dari kirikekanan. Gambar paling atas meninjukkan detail dari box ar dibawah. Endotel monolayer dari intima kontak dengan darah. Hypercholesterolemia memicu akumulasi partikel LDL (cahaya) di intima. Partikel lipoprotein sering berkaitan dengan konstituen metrics ekstraselular, yaitu proteoglikan. Sequestrasu dalam intima yang memisahkan lipoprotein dari antioksidan plasma dan menjadi modifikasi oksidatof. Partikel lipoprotein partikel seperti ini (gelap) dapat memicu respon inflamasi local dan bertanggung jawab dalam memberikan sinyal selanjutnya  untuk formasi lesi. Ekspressi augmentasi dari berbagai perlengketan molekuk untuk leukosit membuat monosit kedarah tersebuat. Ketiak menempel, beberapa sel darah putih akan bermigrasi kedalam intima. Migrasi langsung leukosit tergantung pada faktro kemoatraktan termasuk partikel lipoprotein termodifikasi sendiri dan sitokin kemoatractant oleh lapisan yang lebih kecil, seperti makrofag chemokin. Protein 1 kemoatractant makrofag kemochin diproduksi oleh dinding pembuluh darah vascular sebagai respon terhadap modifikasi lipoprotein (reseptor scavenger). Fagosiy mononuclear ini memakan lipid dan menjadi sel busa, diirepresentasukan dengan sitoplasma dengan droplet lemak. Ketika sel lemak terlibat kedalam lesi atherosklerotik yang terkomplikasi, sel otot polos bermigrasi dari media melalui membrane elastic interna (solid wavy line), dan diakumulasi dalam perluasan intima dimana mereka dapat turun dari matriks ekstraselular yang membentuk curah dari lesi yang berkembang

Tumpukan plaque pada dinding arteri yang semakin banyak membuat lapisan pelindung areti perlahan-perlahan mulai  mulai menebal dan jumlah sel otot bertambah. Setelah beberapa waktu jaringan penghubung yang menutupidaerah itu berubah menjadi jaringan parut, yang mengurangi elastisitas arteri dan mdudah pecah. Semakin lama semakin banyak plaque yang terbentuk dan membuat lumen arteri mengecil, sehingga pasokan oksigen ke jantung berkurang dan terjadilah serangan jantung.

Mencegah Progresifitas Plaque

Mencermati proses pembentukan plaque, maka upaya pencegahan progresifitas aterosklerosis harus dilakukan sedini mungkin. Itu sebabnya pencegahan progresifitas aterosklerosis akan efektif dan berdampak besar jika dimulai dari sebelum timbulnya gejala klinis, sebab jika gejala klinis sudah timbul, maka sebetulnya progresifitas aterosklerosis sudah dalam keadaan berat.

Mencermati peranan factor resiko dalam proses aterosklerosis, maka dimengerti bahwa semua pada akhirnya akan menyebabkan peningkatan kadar lemak atau kolesterol darah dan kadar radikal bebas atau oksidan. Dan semua itu menyebabkan plaque lebih banyak terbentuk, yang bila semakin besar akan menyumbat pembuluh darah jantung sehingga serangan jantung pun timbul.

Perubahan gaya hidup juga penting dilakukan serta membiasakan mengkonsumsi minuman dan makanan yang sehat. Selain itu ada beebrapa hal yang musti dilakukan, yaitu :

-          Menurunkan berat badan jika mengalami kelebihan berat badan

-          Diet rendah lemak-rendah garam

-          Berhenti merokok dan minum alcohol

-          Aktif dalam berolah raga

-          Mengelola dan menghadapi stress dnegan bijak.

Kebiasaan bergerak seperti melakukan kegiatan sehari-hari secara aktif misalnya berkebun, menanam bunga dan memindahkan pot bunga serta lain-lain cukup berguna dalam upaya menjaga kebugaran tubuh. Hal-hal lain yang terkait dengan kehidupan modern justru dapat merugikan seperti naik lift atau escalator daripada naik tangga 1 atau 2 lantai, naik motor atau mobil dengan jarak tempuh 1-2 km, mungkin lebih baikk jika ditempuh dengan jalan kaki.

Peranan Omega 3 dan Omega 6

Asam lemak esensial merupakan komponen vital dari setiap sel-sel tubuh dan sangat penting bagi struktur dan fungsi arteri. Asam lemak esensial tidak dibuat oleh tubuh, maka harus diperoleh dari luar yaitu dari makanan. Ada 2 jenis asam lemak esensial : omega 3 dan omega 6, yang berfungsi mencegah peningkatan kolesterol.

Peranan Antioksidan

Secara umum ada dua macam antioksidan yaitu yang spesifik seperti super oxide dismutase (SOD). Glutathione peroksidase (Gpx); yang menghambat pembentukan radikal bebas baru; sedangkan yang non spesifik seperti vitamin A, C, E; berfungsi mengangkap radikal bebas yang beredar.

Jika diputuskan akan mengkonsumsi anti oksidan dalam bentuk supplemen makanan atau minuman (seperti susu), sebaiknya juga dipastikan bahwa ia mengandung anti oksidan seperti vitamin A, E, C, Selenium, dan dilengkapi dengan omega 3 dan 6 uang simbang.

Terapi Statin

            Lesi aterosklerosis yang luas dicirikan dengan pembentukan kolesterol berbentuk kristal mikroskopik. Kristal ini memberikan kontribusi terhadap mekanisme inflamasi dan memicu kematian sel. Kristal-kristal ini terbentuk dari membran kolesterol, dan proses ini dipercepat oleh kondisi hiperlipidemia dan stress oksidatif. Peran oksidasi LDL yang cukup penting dalam pembentukan aterosklerosis menggugah penelitian lebih lanjut. Tujuannya adalah mencari solusi untuk mencegah terjadinya oksidasi LDL.

Statin merupakan penghambat he­patic 3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase. Selama ini statin dikenal sebagai pe­nurun kolesterol LDL. Tetapi se­benarnya mekanisme kerja statin melalui dua jalur. Penghambatan HMG-CoA reduktase di hati oleh statin akan mendorong pengurangan sirkulasi kolesterol LDL. Be­sarnya pengurangan LDL tergantung pada potensi statin. Semakin poten statin ten­tu penurunan LDL semakin besar.

Dalam 10 tahun terakhir ini di seluruh dunia, inhibitor 3‐hidroksi‐3‐metilglutaril koenzim A reduktase—biasa disebut sebagai STATIN—menjadi obat yang paling banyak diresepkan sebagai obat penurun kadar lipid. Obat golongan ini memblok secara parsial reaksi konversi 3‐hidroksi‐3‐metilglutaril koenzim A menjadi asam mevalonat. Reaksi ini merupakan salah satu tahap yang penting pada proses pembentukan kolesterol dalam sel di hati.

Penghambatan proses ini mengakibatkan kadar kolesterol turun dengan cepat, yaitu ketika pasien mulai dan tetap kontinyu menggunakan obat statin, walaupun dilaporkan setelah beberapa lama pasien dapat mengalami takikardi. Statin memiliki efek yang baik terhadap profil lipid secara keseluruhan. Statin, menurunkan kadar low‐density lipoprotein (LDL), yang berkaitan dengan resiko kardiovaskuler. Selain itu, statin juga menurunkan kadar trigliserida dan kadar kolesterol total dalam serum. Statin meningkatkan kadar high‐density lipoprotein (HDL) yang bersifat melindungi kardiovaskular.

Popularitas statin dipengaruhi oleh banyaknya data uji klinik yang mengkonfirmasi bahwa penurunan kadar lipid pada pasien yang diterapi akan berakibat juga pada turunnya resiko penyakit kardiovaskuler, terutama pada angka kematian (mortalitas) total dan penyakit jantung, infark miokard dan prosedur revaskularisasi. Studi klinik yang menunjukkan penurunan mortalitas karena penyakit kardiovaskular dan koroner mendukung penggunaan statin untuk pasien wanita, pasien lanjut usia dan pasien diabetes.

Penggunaan statin yang dianjurkan

Statin digunakan untuk mencegah dan mengobati atherosclerosis yang dapat menyebabkan nyeri dada, serangan jantung, stroke, dan klaudikasio intermittent pada individu yang mempunyai atau berada dalam resiko untuk atherosclerosis. Faktor resiko untuk atherosclerosis termasuk peningkatan kadar kolesterol yang abnormal, riwayat keluarga serangan jantung (terutama pada usia muda), penambahan umur, dan diabetes. Kebanyakan individu diberikan statin karena tingginya kadar kolesterol. Meskipun penurunan kadar kolesterol adalah penting, penyakit jantung sangat kompleks, dan seperti telah didiskusikan sebelumnya, faktor lain seperti infalamasi memainkan peranan. 35% dari individu yang mendapatkan serangan jantung tidak mempunyai kadar kolesterol darah yang tinggi, tetapi kebanyakan dari mereka mempunyai atherosclerosis. Hal ini berarti tingginya kadar kolesterol tidak mutlak untuk timbulnya plak atherosklerosis.

Dikarenakan tidak jelas dimana efek statin bertanggung jawab untuk keuntungannya, tujuan pengobatan dengan statin tidak hanya pengurangan kolesterol menuju kadar yang normal, tetapi juga pencegahan dari komplikasi atherosclerosis angina, serangan jantung, klaudikasio intermittent, dan kematian. Konsep ini penting karena individu yang mempunyai atau dalam resiko atherosclerosis tetapi tidak mempunyai kadar kolesterol yang tinggi dipertimbangkan untuk diterapi dengan statin. Statin, seperti ACE inhibitor merupakan kelas obat yang penting karena obat ini membuktikan mengurangi insiden dari serangan jantung, stroke dan kematian.

Penggunaan statin banyak didiskusikan pada banyak pedoman terapi. Secara ringkas dapat dijelaskan sebagai berikut: Statin diresepkan untuk semua pasien dengan penyakit koroner (angina, riwayat infark

miokard, operasi revaskularisasi atau intervensi koroner perkutan) dan pasien yang beresiko tinggi menderita penyakit tersebut (memiliki beberapa faktor resiko, diabet, riwayat keluarga, dll). Resiko tinggi didefinisikan sebagai resiko kumulatif 10‐tahunan untuk kejadian kardiak ≥20%, Ambang batas absolut untuk memulai terapi statin masih diperdebatkan. Bukti‐bukti menunjukkan bahwa penggunaan statin bermanfaat pada pasien jantung atau pasien beresiko tinggi dengan kadar kolesterol total mulai 3,5 mmol/L. Sebagai standar minimum, statin diresepkan untuk pasien jantung dengan kolesterol >5mmol/L atau LDL>3mmol/L. Terapi yang lebih agresif akan lebih bermanfaat untuk mengurangi mortaliatas dan morbiditas.

DAFTAR PUSTAKA

1.       Theroux P: Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation 111:3481, 2005 

2.       Miller DT et al: Atherosclerosis: The path from genomics to therapeutics. J Am Coll Cardiol 49:1589, 2007 [PMID: 17433948]

3.       Berliner JA, Watson AD: A role for oxidized phospholipids in atherosclerosis. N Engl J Med 353:9, 2005

4.       GLASS CK,WITZTUM JL: Atherosclerosis. The road ahead. Cell 104:503, 2001

5.       LIBBY P: Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 104:365, 2001

6.       et al: Inflammation and atherosclerosis. Circulation 105:1135, 2002 LUSIS AJ: Atherosclerosis. Nature 407:233, 2000

7.       VIRMANI R et al: Pathology of the unstable plaque. Prog Cardiovasc Dis 44: 349, 2002

Patofisiologi gout arthritis

Pendahuluan

Gout arthritis, atau lebih dikenal dengan nama penyakit asam urat, adalah salah satu penyakit inflamasi yang menyerang persendian. Gout arthritis disebabkan oleh penimbunan asam urat (kristal mononatrium urat), suatu produk akhir metabolisme purin, dalam jumlah berlebihan di jaringan. Penyakit ini sering menyerang sendi metatarsophalangeal 1 dan prevalensinya lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan perempuan. Kadang-kadang terbentuk agregat kristal besar yang disebut sebagai tofi (tophus) dan menyebabkan deformitas.

Patofisiologi gout arthritis

Peningkatan kadar asam urat serum dapat disebabkan oleh pembentukan berlebihan atau penurunan eksresi asam urat, ataupun keduanya. Asam urat adalah produk akhir metabolisme purin. Secara normal, metabolisme purin menjadi asam urat dapat diterangkan sebagai berikut:

Sintesis purin melibatkan dua jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway).

1. Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat, asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (PRPP) sintetase dan amidofosforibosiltransferase (amido-PRT). Terdapat suatu mekanisme inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.
2. Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan. Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan PRPP untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini dikatalisis oleh dua enzim: hipoxantin guanin fosforibosiltransferase (HGPRT) dan adenin fosforibosiltransferase (APRT).

Asam urat yang terbentuk dari hasil metabolisme purin akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus dan diresorpsi di tubulus proksimal ginjal. Sebagian kecil asam urat yang diresorpsi kemudian diekskresikan di nefron distal dan dikeluarkan melalui urin.

Pada penyakit gout-arthritis, terdapat gangguan kesetimbangan metabolisme (pembentukan dan ekskresi) dari asam urat tersebut, meliputi:

1. Penurunan ekskresi  asam urat secara idiopatik
2. Penurunan eksreksi asam urat sekunder, misalnya karena gagal ginjal
3. Peningkatan produksi asam urat, misalnya disebabkan oleh tumor (yang meningkatkan cellular turnover) atau peningkatan sintesis purin (karena defek enzim-enzim atau mekanisme umpan balik inhibisi yang berperan)
4. Peningkatan asupan makanan yang mengandung purin

Peningkatan produksi atau hambatan ekskresi akan meningkatkan kadar asam urat dalam tubuh. Asam urat ini merupakan suatu zat yang kelarutannya sangat rendah sehingga cenderung membentuk kristal. Penimbunan asam urat paling banyak terdapat di sendi dalam bentuk kristal mononatrium urat. Mekanismenya hingga saat ini masih belum diketahui.

Adanya kristal mononatrium urat ini akan menyebabkan inflamasi melalui beberapa cara:

1. Kristal bersifat mengaktifkan sistem komplemen terutama C3a dan C5a. Komplemen ini bersifat kemotaktik dan akan merekrut neutrofil ke jaringan (sendi dan membran sinovium). Fagositosis terhadap kristal memicu pengeluaran radikal bebas toksik dan leukotrien, terutama leukotrien B. Kematian neutrofil menyebabkan keluarnya enzim lisosom yang destruktif.
2. Makrofag yang juga terekrut pada pengendapan kristal urat dalam sendi akan melakukan aktivitas fagositosis, dan juga mengeluarkan berbagai mediator proinflamasi seperti IL-1, IL-6, IL-8, dan TNF. Mediator-mediator ini akan memperkuat respons peradangan, di samping itu mengaktifkan sel sinovium dan sel tulang rawan untuk menghasilkan protease. Protease ini akan menyebabkan cedera jaringan.

Penimbunan kristal urat dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus) di tulang rawan dan kapsul sendi. Di tempat tersebut endapan akan memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf (kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan sel raksasa benda asing. Peradangan kronis yang persisten dapat menyebabkan fibrosis sinovium, erosi tulang rawan, dan dapat diikuti oleh fusi sendi (ankilosis). Tofus dapat terbentuk di tempat lain (misalnya tendon, bursa, jaringan lunak). Pengendapan kristal asam urat dalam tubulus ginjal dapat mengakibatkan penyumbatan dan nefropati gout.

Referensi:

1. Kumar V, Cotran R, Robbins S. Buku Ajar Patologi. 7^th ed. Jakarta: EGC; 2000. p. 864-8
2. Underwood JCE. General and Systemic Pathology. 4^th ed. USA: Elsevier; 2004. P. 729-30.
3. Murray RK, Granner DK, Rodwell VW. Biokimia Harper. 27^th ed. Jakarta: EGC; p. 317.